Fabri liga: kokie yra šios retos genetinės ligos simptomai?

Fabry liga priklauso labai retų ligų grupei. 10 000 gyventojų tenka mažiau nei 5 pacientai.

Šios ligos vadinamos "retomis ligomis".

Kadangi jomis serga tik labai mažas procentas gyventojų, farmacijos bendrovės nėra spaudžiamos remti vaistų nuo šių retų ligų tyrimus ir kūrimą.

Tai pasakytina ir apie Fabry ligą. Žinome šios ligos priežastį, tačiau kol kas galimas tik simptominis arba pakaitinis gydymas.

Fabri liga yra susijusi su X chromosoma. Moterų genome yra dvi X chromosomos, vyrų - viena X ir viena Y chromosoma.

Sergant šia įgimta liga būna didelis daugelio organų pažeidimas.

Jas sukelia medžiagų apykaitos defektas skaidant glikofosfingolipidus, kurių padidintas kiekis kaupiasi ląstelių lizosomose (organelėse, kuriose yra fermentų) visur organizme.

Labiausiai pažeidžiami širdies ir kraujagyslių sistemos organai ir inkstai.

Glifosfingolipidai, paprastai tariant, yra lipidų junginiai su angliavandenių komponentu. Jie yra keramido dariniai.

Šie cheminiai junginiai atlieka įvairias svarbias funkcijas organizme. Viena iš jų, pavyzdžiui, struktūrinė funkcija ląstelių membranose, kurios dėl glikofosfingolipidų yra stabilesnės ir tvirtesnės.

Jų daugiausia randama smegenyse kaip cerebrozidų ir gangliozidų, taip pat kai kuriuose kituose organuose, pavyzdžiui, kepenyse, blužnyje, inkstuose, kraujagyslėse ir kt.

Sergamumas Fabry liga yra maždaug 1 iš 40 000 atvejų. Tačiau šis skaičius gali būti nepakankamai įvertintas. Tai reta liga ir jos diagnozė nėra pakankama. Kartais ji diagnozuojama tik po paciento mirties.

Šia liga serga visų rasių ir etninių grupių atstovai. Vyrai šia liga serga sunkiau nei moterys. Be to, vyrams ši liga diagnozuojama anksčiau, o vyrai ja serga ne taip ilgai kaip moterys.

Liga pirmą kartą aprašyta 1898 m. Du vokiečių dermatologai Viljamas Andersonas ir Johanesas Fabry nepriklausomai vienas nuo kito pastebėjo savo pacientų odos pokyčius. Jie juos pavadino angiokeratomomis. Todėl senesnėje literatūroje liga dar vadinama Fabry-Anderseno liga.

Šią ligą nagrinėjo ir kiti žymūs mokslininkai bei gydytojai. Pavyzdžiui, XIX a. Brady padidėjusio glikofingolipidų nusėdimo priežastį aiškino remdamasis fermento alfa-galaktozidazės defektu. Kornreichas su kolegomis iššifravo šio fermento genetinį kodą, o tai leido jį paruošti laboratorijoje.

Genetinė liga, susijusi su X lytine chromosoma, reiškia, kad mutavo X lytinės chromosomos X ilgosios rankos genas.

Ši lytinė chromosoma, be kita ko, koduoja baltymus, skirtus lizosominio fermento, vadinamo alfa-galaktozidazės, gamybai.

Vyrų liga yra sunkesnė ir jie dažniausiai serga pilna ligos forma. Taip yra todėl, kad jie turi tik vieną X chromosomą ir ji yra paveikta mutacijos. Šią mutavusią X chromosomą jie perduoda kitai kartai, visoms savo dukterims.

Sveika Y chromosoma perduodama sūnui. Sūnūs niekada nepaveldi ligos iš tėvo.

Kita vertus, dukterys paveldi mutavusią tėvo X chromosomą ir sveiką motinos X chromosomą.

Moteris, turinti dvi X chromosomas, taip pat gali būti nešiotoja, jei jos palikuonys paveldės mutacijos paveiktą X chromosomą. Statistiškai viena pusė palikuonių gaus sveiką geną, o kita pusė - mutavusį geną. Realiame gyvenime tai priklauso nuo atsitiktinumo.

Yra žinoma apie 200 šio geno mutacijų, sukeliančių Fabri ligą.

Kai trūksta alfa-galaktozidazės, lizosomose kaupiasi glikofosfingolipidas (iš čia ir pavadinimas "lizosominė liga"). Jo perteklius pažeidžia organizmo organų struktūrą ir funkciją.

Be lizosomų disfunkcijos, prie žalos prisideda ir oksidacinis stresas bei ląstelių kalcio ir kalio kanalų sutrikimai, dėl kurių sutrinka maisto medžiagų pasisavinimo ir išskyrimo reguliacija.

Dėl to sutrinka ląstelės energijos apykaita ir ji žūsta.

Dėl kraujagyslių pažeidimo sutrinka audinių aprūpinimas maisto medžiagomis ir deguonimi. Audiniai tampa fibroziniai. Tai reiškia, kad funkcionalūs organai tampa beverčiais, sukietėjusiais, fibroziniais dariniais.

Fabri ligos simptomai priklauso nuo ligos varianto ir nuo likusios fermento alfa-galaktozidazės funkcijos. Todėl klinikinis vaizdas yra labai įvairus. Ne kiekvieno paciento ligos eiga būna vienoda.

Kartais gali pasireikšti tik kai kurie simptomai. Pavyzdžiu gali būti moterys, kurioms liga prasideda vėliau ir serga lengvesnėmis formomis.

Yra kelios Fabry ligos formos.

Klasikinė forma su visiškai išsivysčiusiu klinikiniu vaizdu dažniausiai pasireiškia vyrams. Atipiniai variantai - tai potipiai, kai liga daugiausia gali pažeisti tik vieną organų sistemą, pavyzdžiui, inkstų potipis arba širdies variantas.

Klasikinė Fabri ligos forma

Ši forma išsivysto, kai fermento alfa-galaktozidazės aktyvumas yra mažesnis nei 1 % normos.

Neurologiniai simptomai

Pirmieji simptomai pasireiškia jau vaikystėje. Vaikams pasireiškia vadinamoji akroparestezija. Tai nemalonus dilgčiojimo, deginimo, skausmingas rankų ir kojų, ypač pirštų, kraštų pojūtis.

Šių keistų pojūčių priežastis - plonų periferinių nervų skaidulų pažeidimas. Pacientai juos gali jausti kasdien ir visą dieną. Jie sustiprėja aplinkoje, kurioje yra padidėjusi temperatūra, karščiuojant, fizinio krūvio metu arba stresinėse ar emociškai sunkiose situacijose.

Kraujagyslių įtraukimas didina krešulių susidarymo su vėlesne embolizacija į smegenis riziką. Pacientą vargina dažni galvos skausmai ir galvos svaigimas.

Taip pat padidėja staigaus insulto rizika, kai krešulys užkemša smegenų kraujagyslę. Dėl to kraujotaka tampa nepakankama, t. y. įvyksta išemija. Tai yra vienas iš gyvybei pavojingų Fabri ligos pavojų.

Inkstų pažeidimas

Vienas iš rimčiausių pažeidimų yra inkstų funkcijos praradimas - nefropatija.

Jau sulaukus 20 metų kraujyje ir šlapime atsiranda laboratorinių pažeidimo požymių. Jie prasideda mikroalbuminurija, t. y. mažiausių baltymų molekulių buvimu šlapime.

Sutrikimui progresuojant, inkstai pradeda "išmesti" į šlapimą didesnes baltymų daleles ir išsivysto proteinurija. Esant normaliai inkstų funkcijai, baltymų šlapime nėra, nes inkstai juos taupo organizmo reikmėms.

Šis sutrikimas sunkėja su amžiumi. Glifosfingolipidai palaipsniui kaupiasi visur inkstuose, inkstų ląstelėse, inkstų kanalėliuose, kraujagyslėse ir lygiuosiuose raumenyse.

Deja, šie pokyčiai yra negrįžtami. Atsiranda segmentinė glomerulosklerozė, t. y. palaipsniui nyksta ir fibrozuojasi svarbiausias inkstų vienetas - glomerulas. Kraujyje kaupiasi azoto atliekos, ypač karbamidas.

Galutinė ligos stadija - inkstų nepakankamumas. Šioje stadijoje taip pat pasireiškia inkstų kanalėlių sklerozė ir atrofija.

Šios stadijos pacientams turi būti atliekama hemodializė ir jie turi būti paruošti galimam inkstų transplantacijos poreikiui. Tai įvyksta tarp 40 ir 50 metų amžiaus.

Kvėpavimo takų pažeidimas

Glikofosfingolipidų kaupimasis plaučiuose ir bronchuose sukelia obstrukcinę ligą. Ji pasireiškia dusuliu ramybės ir veiklos metu, švokštimu kvėpuojant, lėtiniu kosuliu ir dažnais bronchitais.

Širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimas

Kraujagyslių ir širdies pažeidimai yra dažniausia Fabry liga sergančių pacientų mirties priežastis. Glifosfingolipidai nusėda ląstelėse, sudarančiose vidinį širdies dangalą (endotelį).

Dėl šių pokyčių širdyje sutrinka kraujotaka į patį širdies raumenį. Pacientai jaučia skausmą už krūtinės ląstos (krūtinės angina) fizinio krūvio metu, jiems trūksta oro ir kyla išeminio širdies pažeidimo, dėl kurio vėliau ištinka miokardo infarktas ir mirtis, pavojus.

Širdies raumens remodeliavimas lemia vadinamąją hipertrofinę kardiomiopatiją, kai ypač sustorėja ir padidėja kairysis skilvelis. Šis sustorėjęs raumuo turi didesnius mitybos poreikius, todėl yra labiau linkęs į išemiją.

Be to, šis raumuo fibrotizuojasi, todėl prarandamas širdies gebėjimas efektyviai pumpuoti.

Širdies vožtuvai taip pat pažeidžiami. Dėl jų pažeidimo atsiranda mitralinio arba triburinio vožtuvo regurgitacija arba iškritimas.

Aritmijos arba širdies ritmo sutrikimai yra dažnas jaunų ir aktyvių dvidešimtmečių žmonių Fabry ligos simptomas. Jie kelia didelę nepaaiškinamos staigios jauno žmogaus mirties riziką.

Net penktadaliui šių pacientų per gyvenimą implantuojamas širdies stimuliatorius.

Odos simptomai

Ryškiausi Fabri ligos simptomai yra gausios odos išaugos, vadinamos angiokeratomomis, kurios yra į karpas panašūs dariniai.

Jos dažniausiai aptinkamos srityje tarp bambos ir kelių, ant šlaunų, kirkšnių ir sėdmenų. Kai kurios jų matomos ir burnoje.

Angiektazijos - tai maži, violetiškai raudoni taškeliai, kurie susiformavo išsiplėtus mažytei kraujagyslei odoje, kurios kraujagyslės sienelė susilpnėjo. Jų skaičius didėja su amžiumi.

Fabri liga sergantiems pacientams sunku prakaituoti. Šis simptomas vadinamas hipohidroze arba anhidroze. Pažeistos odos prakaito liaukų ląstelės ir autonominė nervų sistema, kontroliuojanti šių liaukų sekreciją.

Kadangi pacientas negali reguliuoti kūno temperatūros, jis kenčia nuo karščio ar šalčio netoleravimo.

Virškinimo trakto simptomai

Virškinimo sutrikimų pacientams atsiranda ankstyvame amžiuje. Juos sukelia padidėjęs glikofosfingolipidų nusėdimas žarnyno autonominiuose ganglijuose ir pilvo kraujagyslėse.

Pacientai dažnai viduriuoja ir jaučia pilvo skausmus. Jie pasireiškia tada, kai padidėja žarnyno veikla, t. y. ypač po valgio. Kiti simptomai yra pilvo pūtimas, pykinimas ir vėmimas. Todėl pacientai kenčia nuo nevalgymo ir labai netenka svorio.

Akių simptomai

Fabri liga labai paveikia akis ir žmogaus regėjimą. Būdingas akies ragenos pažeidimas, vadinamas ragenos verticillata.

Jam būdingi spiralės formos dariniai ant ragenos, kurie yra matomi oftalmologui apžiūrint ją plyšine lempa.

Be to, visiems pacientams pasireiškia ragenos drumstumas.

Akies kraujagyslių, ypač kraujagyslių, maitinančių tinklainę, pažeidimas gali sukelti regėjimo aštrumo pablogėjimą ir net aklumą.

Fabry katarakta - tai subkapsulinės kataraktos pavadinimas. Lęšiukas užsikemša lipidų pertekliaus granulėmis.

Klausos simptomai

Stuksenimas, švilpimas, ūžimas, dūzgimas ir kiti nemalonūs garsai, girdimi ausyse be jokių aplinkinių dirgiklių, vadinami spengimu ausyse. Tai pirmasis klausos pažeidimo požymis.

Vidinės ausies ir jos kraujagyslių pažeidimas progresuoja iki visiško kurtumo. Vidinėje ausyje yra ne tik klausos organas, bet ir pusiausvyros organas, kuris palaiko kūno stabilumą.

Kai jis pažeidžiamas, pacientai kenčia nuo galvos svaigimo ir eisenos sutrikimų. Jie dažnai negali išlaikyti pusiausvyros.

Kiti simptomai

Dėl limfagyslių ir limfmazgių sienelėse susikaupusių glikofosfingolipidų sutrinka limfos drenažas, todėl atsiranda patinimų, ypač apatinėse galūnėse. Jie gali atsirasti ir kitose kūno vietose, dažniausiai asimetriškai.

Priapizmas - tai terminas, kuriuo vadinama skausminga erekcija, pasireiškianti be lytinio susijaudinimo arba trunkanti ilgiau nei 4 valandas po lytinių santykių.

Svarbus simptomas, bloginantis beveik visų pacientų gyvenimo kokybę, yra pablogėjusi psichologinė savijauta, depresija, nerimo sutrikimai ir net polinkis į savižudybę.

Jei pacientai turi bent šiek tiek α-galaktozidazės fermento aktyvumo, jų ligos klinikinis vaizdas gali būti nevisiškai išsivystęs. Tokios formos vadinamos atipinėmis.

Liga daugiausia pažeidžia vieną organą, pavyzdžiui, širdį, inkstus, akis ir t. t. Pirmieji požymiai pasireiškia vėliau nei klasikinės formos atveju, paprastai po 40 metų.

Fabri liga dažnai diagnozuojama vėlesnėse stadijose, kai pagrindinės organų sistemos - širdis ir smegenys - jau būna negrįžtamai pažeistos.

Nustatyti tokią retą diagnozę yra sudėtinga, tačiau diagnozės nustatymo metu reikėtų to nepamiršti.

Svarbiausia yra kruopštus fizinis ištyrimas ir paciento anamnezė, daugiausia dėmesio skiriant šeimos istorijai. Atsargiai iškeliamas pirštas, jei pacientas praneša apie nepaaiškinamas jaunesnių šeimos narių mirtis nuo išemijos, širdies priepuolių, inkstų ar kvėpavimo sutrikimų ir pan.

Apžiūrint reikėtų atkreipti dėmesį į šiuos požymius ir simptomus:

• odos angiokeratomos
• angiektazijos
• sausos rankos, karščio netoleravimas
• neryškus, miglotas regėjimas, didelė dioptrija
• širdies ritmo sutrikimai
• širdies padidėjimas atlikus ECHO tyrimą
• nesusitraukiantys arba erodavę vožtuvai
• padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, viršijantis normą
• padidėjęs bendrojo baltymo, natrio, glikofosfingolipidų kiekis renkant 24 valandų šlapimą
• smegenų magnetinio rezonanso tyrimas
• smegenų kraujagyslių angiografija
• plaučių ir skreplių tyrimas (skrepliai su kosuliu)
• gastrofibroskopija
• LOR tyrimas ir audiometrija
• kraujo tyrimas ir kraujo biochemija
• šlapimo nuosėdų tyrimas
• psichologinis arba psichiatrinis konsultavimas

organų biopsijos

Tai reiškia, kad paimamas audinio mėginys, kuris vėliau tiriamas mikroskopu, vadinamuoju histologiniu tyrimu.

Sergant Fabri liga, mėginiai dažniausiai imami iš odos, inkstų, skrandžio, širdies arba plaučių.

Nustatomas ląstelėse susikaupusių glikofosfingolipidų sankaupų kiekis.

Fermentų aktyvumo tyrimas

Tiriamas fermento alfa-galaktozidazės A, kuris sergant Fabry liga yra neaktyvus, aktyvumas.

Jis nustatomas iš plazmos ir kraujo ląstelių.

Moderniausias fermentinis tyrimas yra fluorimetrinis metodas.

Genetika

Genetiniais tyrimais siekiama nustatyti Xq 22 geno mutacijas.

Svarbu, kad pirmą kartą diagnozavus ligą, genetiniai tyrimai būtų atliekami ir kitiems šeimos nariams. Tai labai pagreitina diagnozę ir gydymą.

Genetinės mutacijos taip pat galima ieškoti prieš gimstant palikuoniui. Tai vadinama prenataline diagnostika.

DNR tiriama iš choriono narelių. Tai placentos dalys, laisvai plaukiojančios amniono skystyje, kuriose yra kūdikio genetinė informacija. 14 nėštumo savaitę atliekama amniocentezė, t. y. amniono skysčio paėmimas, ir tik berniukams.

Klasikinis Fabry ligos tipas berniukams pradeda reikštis gana anksti vaikystėje. Vidutinis pacientų, kuriems pasireiškia pirmieji sunkumai, amžius yra nuo 3 iki 10 metų.

Jiems paprastai prasideda rankų ir kojų akroparezijos. Taip pat sumažėja prakaitavimas, atsiranda šilumos netoleravimas, dažni ir stiprūs karščiavimai, odos išaugos ir regos sutrikimai.

Inkstų pažeidimas būna sunkus. Inkstų pažeidimas prasideda jau nuo 20 iki 30 metų.

Apie 40-uosius metus pacientams atsiranda širdies ir neurologinių problemų.

Tokio amžiaus pacientams dėl inkstų nepakankamumo jau atliekamos hemodializės.

Dažniausia mirties priežastis yra miokardo infarktas, po jo seka širdies nepakankamumas ir staigus išeminis insultas.

Dėl simptominio gydymo ir šiuolaikinių diagnostikos metodų ar genetinių tyrimų pacientai dabar gyvena iki vyresnio amžiaus.

Vyrai vidutiniškai išgyvena 50-60 m. Sergančios moterys dėl lengvesnio neįgalumo sulaukia 60-70 m. amžiaus.