Kas yra cistinė fibrozė ir kokie jos simptomai? Priežastys, diagnozė

Cistinė fibrozė (CF) yra paveldima liga, pažeidžianti daugelį žmogaus kūno organų. Ji atpažįstama gimus, tačiau kai kurios jos formos gali būti diagnozuotos tik suaugus.

Manoma, kad sunkiausia cistinės fibrozės dalis yra plaučių ir kepenų pažeidimas. Galiausiai tai yra trumpesnio cistine fibroze sergančių pacientų gyvenimo priežastis.

Gydymas yra kompleksinis ir skirtas visų organų sistemų simptomams šalinti. Nepavykus konservatyviam gydymui, atliekama organų transplantacija. Transplantacijos dažnai prireikia jauname amžiuje.

Cistinė fibrozė yra liga, žinoma nuo viduramžių. Pagrindinis jos simptomas yra gleivių gamyba. Dėl to jai buvo suteiktas senesnis pavadinimas - mukoviscidozė.

Pirmąjį medicininį ligos aprašymą 1936 m. pateikė Šveicarijoje dirbęs pediatras daktaras Fanconi. Laikui bėgant prie jo prisijungė kiti gydytojai ir mokslininkai, kurie papildė diagnozę svarbiomis išvadomis.

Vienas svarbiausių atradimų, susijusių su šia liga, buvo geno, kurio mutacija sukelia cistinę fibrozę ir jos simptomus, lokalizacija.

Šį atradimą padarė molekuliniai biologai Robertas Williamsonas ir L. C. Tsui, kurie 1985 m. nustatė geno buvimo vietą, o 1989 m. sėkmingai išskyrė geną ir jo produktą.

Cistinės fibrozės genas yra 7 chromosomoje, jo produktas yra cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatorius (CFTR).

Tai yra chlorido kanalas, esantis kiekvienos žmogaus kūno ląstelės membranose. Jis praleidžia chlorido jonus į išorę arba į vidų į ląstelę. Dėl šio geno mutacijų chlorido kanalas sutrinka.

Vienas iš 2500 vaikų gimsta su CFTR geno mutacija. Tai dažniausia paveldima Kaukazo rasės žmonių liga. Anksčiau ši liga buvo laikoma mirtina, nes vaikai dažnai nesulaukdavo lytinio brendimo.

Šiandien, taikant šiuolaikinį gydymą, cistinė fibrozė laikoma "gyvenimą trumpinančia" liga.

Cistine fibroze sergantis žmogus gali gyventi iki 45 metų.

Tačiau CFTR mutacijos nešiojimas yra daug dažnesnis populiacijoje. Maždaug vienas iš 25 žmonių turi chloridų kanalo mutaciją.

Paradoksalu, bet viduramžiais šiems žmonėms buvo palankios sąlygos įgyti "imunitetą" mirtinai cholerai (sukėlėjas Vibrio cholerae).

Cholera sukeldavo masinį viduriavimą, kai iš organizmo masiškai nutekėdavo druskos ir vanduo. Žmonės daugiausia mirdavo nuo dehidratacijos ir vidinės aplinkos sutrikimo.

Tačiau choleros toksinas negalėjo prisijungti prie mutavusio CFTR kanalo. Taigi, šią mutaciją turintiems žmonėms neišsivystė viduriavimas su chloridų ir vandens nutekėjimu.

Pagrindinė cistinės fibrozės priežastis - CFTR (cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus) geno, esančio 7-osios chromosomos ilgojoje rankoje, mutacija.

Praktiškai tai reiškia, kad abu tėvai yra mutacijos nešiotojai, vadinamieji besimptomiai heterozigotai (Aa).

Jei jų vaikas iš kiekvieno iš tėvų paveldės recesyvinį alelį (a), vaikas susirgs liga (aa). Jei abu tėvai yra mutavusio geno nešiotojai, tikimybė susilaukti sergančio vaiko yra 25 %.

Liga visada paveldima horizontaliai, t. y. iš tėvų palikuonims per dvi kartas. Abiejų lyčių atstovai gali sirgti vienodai. Esant giminystės ryšiais susijusioms santuokoms, mutacijos rizika padidėja.

Šiuo metu žinoma apie 1500 mutacijų, kurios gali pažeisti cistinės fibrozės geną ir išjungti chlorido kanalą.

Geno disfunkcija apibrėžiama kaip visiškas geno neveikimas, nesugebėjimas integruotis į ląstelės membraną tinkamoje vietoje arba nepakankama geno gamyba organizme.

Chloridų kanalas atlieka ne tik chlorido jonų judėjimą į ląstelę ir iš jos, bet ir daug kitų funkcijų.

Jis reguliuoja kitų membraninių kanalų kitų jonų judėjimą, rūgština ląstelės organeles (ypač Golgio aparatą, kuris aktyviai dalyvauja svarbių produktų pernešime), reguliuoja baltymų pernešimą į ląstelę ir iš jos, yra atsakingas už ląstelių antibakterinį ir baktericidinį gebėjimą, nes sudaro azoto oksidus.

Dėl chloridų kanalų funkcijos sutrikimo prakaite yra didelis chlorido (Cl) ir natrio (Na) jonų kiekis. Todėl cistine fibroze sergančių vaikų prakaitas yra sūrus (NaCl).

Padidėja natrio absorbcija kitose svarbiose organų sistemose, tokiose kaip kvėpavimo sistema, virškinimo sistema (ypač kasa, tulžies pūslė, kepenys, žarnynas) ir reprodukcinė sistema.

Kadangi natris į ląsteles taip pat greičiau absorbuojamas su vandeniu, visos organų gaminamos išskyros yra dehidratuotos.

Dėl sekreto dehidratacijos kvėpavimo takuose susidaro tirštos ir klampios gleivės, sutrinka kasos fermentų sekrecija, sutirštėja tulžis, tirštos gleivės žarnyne, lytiniuose takuose ir sumažėja spermos gamyba.

Dėl sutrikusio Golgio aparato rūgštėjimo (sumažėjusio pH) sumažėja svarbių cheminių sieros junginių, atliekančių gleivių "skystinimo" funkciją, gamyba.

Antra svarbi Golgi aparato funkcija yra sialotransferazių veikla, kurią sutrikdžius gaminami asialogilkosidai, vėliau sudarantys receptorių bakterijoms, pirmiausia priklausančioms Pseudomonas rūšių grupei.

Tai bakterijų padermės, atsparios įvairiems antibiotikams. Jų gydymas yra sudėtingas ir ilgas. Lėtinė kolonizacija šiuo patogenu būdinga cistine fibroze sergantiems pacientams.

Cistinė fibrozė yra liga, pažeidžianti daugelį organų. Chloridų kanalų funkcijos sutrikimas paveikia visus organus, jie palaipsniui nyksta.

Kvėpavimo sistemos simptomai

Kvėpavimo takuose esančios sutirštėjusios gleivės užkemša ypač smulkias bronchų medžio dalis. Taip pat sutrinka smulkiųjų blakstienėlių judėjimas. Blakstienėlės yra ploni gleivinės iškyšuliai, kurie banguojančiu judėjimu valo kvėpavimo takus.

Dėl to sumažėja natūrali kvėpavimo takų gleivinės apsauga. Be to, iškvepiamame ore yra mažai azoto, kuris atlieka antimikrobinę funkciją.

Šie patologiniai procesai sukelia šiuos simptomus:

• imuninės sistemos sukeltas lėtinis kvėpavimo takų uždegimas
• bronchektazės (bronchiolių išsiplėtimas su uždegimu)
• cistų su fibrozinio (standaus ir nelankstaus) audinio apvadu susidarymas
• lėtinis paranalinių sinusų uždegimas - pansinusitas
• nosies polipai
• pasikartojančios Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae ir Burkholderia Cepacia genčių atsparių bakterijų infekcijos, sukeliančios Cepacia sindromą (plaučių uždegimas su abscesų susidarymu, sepsio ir organų nepakankamumo išsivystymu)
• dažnos mikozės - grybelių sukeltos kvėpavimo takų infekcijos
• kvėpavimo nepakankamumas (plaučių nepakankamumas), sukeliantis ankstyvą mirtį
• sustingę pirštai - atsiranda dėl kraujagyslių jungčių atsivėrimo ilgai trunkančios hipoksijos metu (nepakankamas audinių aprūpinimas deguonimi)

Virškinimo sistemos simptomai

Žarnyne atsiranda sutirštėjusių gleivių. Jos apsunkina žarnyno lazdelių judėjimą ir apsunkina žarnyno praėjimą. Įvyksta žarnyno užsikimšimas.

Šis simptomas gali būti jau gimdoje gimusiam kūdikiui. Žarnyne susikaupia mekonijaus (panašaus į vaisiaus išmatas) ir kūdikis negali išstumti pirmųjų išmatų po gimimo. Išsivysto žarnyno nepraeinamumas, vadinamas mekonijaus ileu.

Suaugusiųjų amžiuje tai vadinama distalinės žarnyno obstrukcijos sindromu (DIOS). Jį sukelia nepakankamas skysčių vartojimas arba lipnaus maisto, pavyzdžiui, virtų kukurūzų, valgymas.

Kasa yra liauka, kuri išskiria skystas kasos sultis, kuriose yra virškinimo fermentų. Kai šios sultys tampa tirštos ir nutekančios, užsikemša liaukos latakai.

Tačiau kasa nenustoja gaminti šių sulčių. Sultys kaupiasi organo viduje ir sudaro cistas. Cistas gaubia kietas fibrozinis audinys.

Besikaupiančio sekreto ir daugybės cistų spaudimas ardo kasos audinį, kuris palaipsniui praranda fermentų gamybos funkciją.

Sulčių pripildytos cistos perpildytos sprogsta. Virškinimo fermentai išsilieja į aplinkinius organus, virškindami, naikindami ir "grauždami" aplinkinius pilvo organus.

Šią būklę lydi stiprus skausmas viršutinėje pilvo dalyje, aplink bambos sritį ir žemiau kairiojo šonkaulių lanko. Ši būklė vadinama pankreatitu.

Pankreatitas kartojasi epizodiškai. Uždegimo pažeistas audinys užgyja ir susidaro fibrozinis randas. Išsivysto kasos cistinė fibrozė. Šis tipiškas simptomas gali būti pirmasis ir vienintelis cistinės fibrozės požymis.

Pasikartojantis kasos uždegimas ir fibrozinio rando susidarymas taip pat pažeidžia Langerhanso saleles, kurios gamina insuliną. Dėl sumažėjusios insulino sekrecijos į kraują išsivysto cukrinis diabetas.

Tulžies latakuose kaupiasi sutirštėjusi tulžis, kurią sunku išskirti. Įvyksta tulžies sąstovis ir susidaro tulžies akmenų. Lėtinis uždegimas sukelia ląstelių nekrozę (žūtį) ir fibrozinio audinio susidarymą. Tai lemia kepenų cirozę.

Dėl sumažėjusios virškinamojo trakto gleivinės apsaugos dauginasi bakterijos, ypač klostridijos. Šios bakterijos sukelia viduriavimą, kurį lydi kasos veiklos sutrikimai su dideliu riebalų kiekiu išmatose.

GIT simptomų santrauka:

• Žarnyno nepraeinamumas
• pasikartojantis pankreatitas
• cukrinis diabetas
• tulžies akmenų susidarymas ir tulžies pūslės uždegimas
• kepenų cirozė
• klostridijų sukeltas viduriavimas
• tiesiosios žarnos iškritimas

CF sergančių pacientų nepakankama mityba

Cistine fibroze, kuri sukelia kvėpavimo sunkumus, lėtinį kosulį ir pasikartojančias infekcijas, sergantys pacientai turi didesnius mitybos poreikius.

Dėl prastos žarnyno eigos, sutrikusio maistinių medžiagų pasisavinimo per storas žarnyno gleivinę dengiančias gleives, sutrikusios kasos funkcijos ir sumažėjusio virškinimo fermentų kiekio, tulžies akmenų ir sutrikusio tulžies išsiskyrimo į žarnyną sutrinka svarbių maistinių medžiagų, ypač riebalų, virškinimas ir pasisavinimas.

Be to, ryjant iškosėtas gleives, pilvo skausmas ir organizme esantis lėtinis uždegimas mažina apetitą. Todėl CF sergantys pacientai kenčia nuo nepakankamos mitybos ir prastos mitybos. Jiems gali labai trūkti vitaminų, ypač tirpių riebaluose, t. y. A, D, E ir K.

Reprodukcinės sistemos simptomai

CF sergančių vaikų lytinis brendimas ir lytinio brendimo pradžia vėluoja. Taip yra dėl lėtinio uždegimo ir nepakankamos mitybos. Daugiausia dėl riebalų, kurie yra būtini lytiniam brendimui ir lytinių hormonų gamybai, trūkumo.

Dauguma vyrų (98 %), sergančių cistine fibroze, yra nevaisingi. Taip yra dėl abiejų kiaušintakių sienelių susiaurėjimo arba "sulipimo".

Kiaušintakiai perneša spermą iš sėklidžių į šlaplę, iš kur ji išstumiama ejakuliacijos metu. Sperma negali patekti iš sėklidžių į ejakuliatą. Tačiau lytinė funkcija visiškai išlieka.

Moterų nevaisingumas pasitaiko rečiau. 80 % moterų gali pastoti ir net išnešioti sveiką naujagimį. Tačiau pastoti sunkiau dėl tirštų gimdos kaklelio gleivių, kurios apsunkina spermatozoidų patekimą į kiaušialąstę.

Pats nėštumas taip pat kelia pavojų, blogina ligos eigą ir didina deguonies bei maistinių medžiagų poreikį. Todėl būtina iš anksto planuoti nėštumą, atsižvelgti į pacientės sveikatą ir atidžiai stebėti visą nėštumą.

Iškilus nėštumo problemoms, gali būti taikomas apvaisinimas in vitro pagalbinio apvaisinimo centruose.

Prakaito liaukos ir cistinė fibrozė

Cistine fibroze sergantys žmonės prakaituoja tiek pat, kiek ir sveiki žmonės, ir išskiria tokį patį kiekį prakaito.

Tačiau dėl sutrikusios druskų absorbcijos NaCl nėra reabsorbuojamas prakaito latakuose. Todėl šios druskos vėliau padidintu greičiu išsiskiria ant odos paviršiaus.

Šis sūrios odos požymis anksčiau buvo laikomas CF simptomu. Iš tikrųjų 1-2 % pacientų prakaito kanalų funkcija yra normali.

Be būdingų ligos simptomų, yra keletas tyrimų, kuriais galima patvirtinti cistinės fibrozės diagnozę.

Didelė pažanga diagnozavimo srityje - pradėta taikyti viso naujagimio naujagimio patikra cistinei fibrozei patvirtinti.

Jo metu iš sauso kraujo lašo, paimto iš naujagimio kulno, tiriamas imunoreaktyvus tripsinas. Sergant CF, šis parametras kraujyje yra padidėjęs. Jei jis teigiamas, vaikas toliau tiriamas genetiškai, kad būtų patvirtinta CF geno genetinė mutacija.

Kitas laboratorinis tyrimas yra vadinamoji pilokarpino jonoforezė, kuria nustatomas chloridų kiekis prakaite. Normalus Cl kiekis yra iki 40 mmol/l. Didesnė nei 60 mmol/l koncentracija patvirtina chloridų kanalų sutrikimą.

Tyrimas laikomas įtikinamu, jei bent trys mėginiai yra teigiami. Tyrimas atliekamas specializuotuose centruose.

Hematologiniai kraujo tyrimai ir hemokoaguliacijos faktoriaus tyrimai rodo kraujavimo sutrikimą esant sunkiam kepenų pažeidimui.

Riebalų, išsiskiriančių su išmatomis, išsiskyrimo analizė parodo kasos funkcijos sutrikimo laipsnį.

Ypač išsamiai tiriama plaučių funkcija. Svarbūs tyrimai yra krūtinės ląstos rentgenograma, kuri parodys plaučių parenchimos pokyčius.

Kitas funkcinis plaučių tyrimas yra spirometrija. Pacientas iškvepia į vamzdelį. Remdamasis oro srauto matavimais, gydytojas įvertina plaučių funkcinį pajėgumą, taigi ir plaučių audinio pažeidimo mastą.

Mikrobiologiškai tiriant iškosėtus skreplius, nosies tepinėlį ar tonziles, gali būti nustatyta, kad yra tokių patogenų kaip Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae ar Burkholderia cepacia, kurie yra tipiškos bakterijos, pažeidžiančios CF sergančių pacientų kvėpavimo sistemą.

Šių patogenų tyrimas reikalauja ilgo kultivavimo (bakterijų auginimo iš tampono), taip pat ilgo gydymo.

Be plaučių ir pilvo rentgeno nuotraukų, taip pat naudojama kepenų, tulžies pūslės ar kasos ultragarsinė tomografija (USG) arba HRCT skenavimas. HRCT stebi plaučių bronchektazių ir emfizemos mastą.

Jei šeimoje yra cistinės fibrozės atvejų, prieš planuojamą nėštumą gali būti atliekamos genetinės konsultacijos. Šiuo metu galima ir prenatalinė diagnostika, t. y. vaiko genetinis ištyrimas prieš gimimą.

Pirmieji CF požymiai dažniausiai pasireiškia vaikystėje.

Tačiau pastaraisiais dešimtmečiais 30 proc. pacientų CF diagnozuojama suaugusiems.

Tai lengvesnės CF formos, kurioms būdingi tik vienos organų sistemos simptomai, pavyzdžiui, nevaisingumas. Kai nevaisingumas tiriamas suaugus, dėl cistinės fibrozės genetinės mutacijos gali būti nustatyta sumažėjusi chloridų kanalų funkcija.

Apie CF buvimą kūdikystėje rodo tokie tipiški simptomai, kaip žarnyno nepraeinamumas (mekonijaus ileus) naujagimiui iš karto po gimimo. Antras įtartinas naujagimio simptomas yra ilgai trunkanti naujagimių gelta.

Ikimokyklinio amžiaus vaikai dažnai kenčia nuo ankstyvų nosies polipų (nosies gleivinės išaugų) ir pasikartojančių sinusų infekcijų.

Vyresniems vaikams jau būna sunkesnių simptomų, pavyzdžiui, sutrikusi kepenų funkcija, kepenų sustingimas ir fibrozė, kosulys kraujingomis gleivėmis ar lytinio brendimo sutrikimas (vėluojantis lytinis brendimas).

Visą gyvenimą pacientai kenčia nuo pasikartojančių kvėpavimo takų, tiek viršutinių kvėpavimo takų, tiek plaučių uždegimų.

Kosulys yra dar vienas CF simptomas. Tai dusulys, kai kosėjama pūlingomis gleivėmis, kuriose yra CF būdingų bakterijų, t. y. Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia ir Haemophilus influenzae.

Ilgai trunkant nepakankamai deguonies koncentracijai kraujyje, pirštų galuose esančios kraujagyslės pradeda atsidarinėti ir kompensaciniu būdu plėstis. Šis simptomas vadinamas pirštų klubais.

Ilgainiui pablogėja visų pažeistų organų funkcijos. Pasireiškia pasikartojantis kasos uždegimas, cukrinis diabetas, tulžies pūslės kolika su tulžies pūslės akmenlige, kepenų veiklos sutrikimas, riebios didelės apimties išmatos, vitaminų trūkumas su nepakankama mityba.

Reprodukcinio amžiaus pacientai kenčia nuo nevaisingumo, ypač vyrai. Moterys gali pastoti, tačiau nėštumas komplikuotas ir motinai, ir vaisiui.

CF sergančių pacientų išgyvenamumas labai pailgėjo dėl šiuolaikinių gydymo metodų prieinamumo. Anksčiau jie gyveno ne ilgiau kaip 10-15 m. Šiandien pacientai gyvena iki 45 m. ir daugiau.

Mirties priežastis dažniausiai būna kvėpavimo nepakankamumas, kvėpavimo takų infekcija su sepsiu arba kraujavimas iš stemplės varikozės sergant kepenų ciroze.